FSHW 单细胞测序时代：针对特定器官的食物营养和毒理学研究

  由于食物成分的复杂性质，人们很难阐明这些化合物究竟是怎么样影响宿主健康的。膳食食品往往有选择地对不一样的细胞呈现其作用机制，并参与目标细胞及其器官内微环境的调节。然而，传统的体外实验或体内动物实验的局限性不能全方面检查细胞的异质性和组织偏向的影响。单细胞RNA测序（scRNA-seq）就成为了一种不可或缺的方法，它能将组织分解为不同的细胞类型，以展示单个细胞的转录谱。本文总结了三个典型器官（脑、肝、肾）和两个有代表性的免疫和肿瘤相关的健康问题的scRNA-seq的应用。scRNA-seq在饮食食品研究中的作用慢慢的变大，随着进一步的改进，还能够给大家提供亚细胞信息和其他细胞模式之间的耦合。

  在这篇综述中，中国农业大学食品科学与营养学院王小斐副教授、郑浩教授等简要讨论了关于饮食和健康以及饮食和疾病之间联系的单细胞RNA测序数据。本文总结了三个典型器官（脑、肝、肾）和两个有代表性的免疫和肿瘤相关的健康问题上的单细胞RNA测序应用。本文预计，随着在提供亚细胞信息方面的进一步改善以及与其他细胞模式的耦合，单细胞RNA测序在饮食食品研究中的作用会慢慢的大。这项技术可能会破译饮食干预的细胞规格变化，并在单细胞分辨率下比较健康和疾病相关的组织，最终目的是提高我们对饮食和健康之间联系的理解。

  饮食分子在作为能量来源、反应的催化剂、信号受体的配体或细胞的结构成分的最终用途之前必须被吸收和代谢。对其代谢的调节可能会引起对宿主健康有益或有害的后果，这可能是由于基因表达的水平和代谢物景观的改变。膳食营养素和毒物通常有”目标”器官，可能在大脑、肝脏、肾脏、肠道中局部作用，也可能在其他器官中系统地作用。在那里，看似同质的器官是复杂的组织，包含众多的细胞，在形态、连接和功能方面具有专门的特征，其细胞能够最终靠位置、形态、分子标记和基因表达模式来分类。因此，器官的复杂性和细胞的异质性使得这些饮食实验必须在少量细胞甚至单细胞的分辨率下进行。尽管单细胞转录组学在生物研究中存在广泛的应用，可以比较健康和疾病相关的组织，但这种方法在食品营养和毒理学中仍处于起步阶段。

  食用富含抗氧化剂（多酚类物质、类胡萝卜素、VC等）、硒、铜、铁、锂和锌等微量元素及多不饱和脂肪酸（PUFAs）的食物有益于大脑健康和认知功能。有害的饮食行为（过度喂养、高热量/低膳食纤维饮食）、外因（酒精、药物和接触杀虫剂）可能会加速神经变性。但益脑食物的潜在的治疗特性的分子机制仍然未知。单细胞RNA技术在脑细胞领域已有一些研究。在中枢神经系统方面，scRNA-seq可以在群体水平上区分不同的细胞类型，这为更精确地了解神经系统和神经退行性疾病铺平了道路。

  饮食中的多酚类物质、香料、益生菌、维生素、n-3 PUFA已经被证明能改善肝脏疾病的进展。整合scRNA-seq数据发现，姜黄素衍生物Curc-mPEG454能有效抑制受损肝脏中疤痕相关巨噬细胞亚群和产生疤痕的肌成纤维细胞的扩张，并通过调节配体-受体相互作用（包括血小板衍生生长因子-B/血小板衍生生长因子受体-α信号传导）重塑纤维化生态。scRNA-seq分析研究为饮食干预提供了一个分子框架，作为关键致病细胞群的治疗目标。

  肾脏是一个高度复杂的器官，在解剖学上有不同的部分，包括肾小球和肾小管，它们是肾小管的重要组成部分。肾脏的功能复杂性似乎与不同结构中的不同细胞类型有关。以前的研究对肾脏的不同组成部分进行了大量的RNA测序，不同片段的转录组结果。然而，这些结果只能反映整体的平均RNA表达，而不是单细胞水平，scRNA-seq分析技术能填补这一空缺。

  免疫食品通过干扰目标病毒立即进入防御机制，或通过激活与适应性免疫系统相关的细胞间接发挥作用。一些营养物质能大大的提升人们的免疫力，并可能作为治疗潜力来对抗病毒感染，但其背后的细胞机制仍不清楚。因此，为分析复杂的细胞混合物并纠正到单细胞和单分子，用scRNA-seq方法分析免疫食物反应是极为合适的。此外，单细胞RNA测序能发现健康和疾病中的致病免疫细胞亚群，以及它们的发展“轨迹”。

  单细胞测序提高了我们对恶性肿瘤前期侵袭、肿瘤内异质性、肿瘤微环境（TME）、转移扩散和治疗抗性的认识，单细胞技术在早期肿瘤检测和靶向药物发现方面为临床转化提供了新的机会。

  细胞是组织和器官的组成部分，它们的未知性和复杂性限制了对生物系统基础的细胞多样性的完整解释。细胞功能的主要决定因素是转录过程。传统上，基因表达的测量是在包含数千个不同细胞的“批量”样本上进行的。虽然对批量RNA测序的实验偏差研究得很好，但单细胞RNA-seq和单核或细胞核RNA-seq（snRNA-seq）都是比较新的技术。在过去的十年中，自第一个哺乳动物细胞的单细胞RNA测序开发以来，单细胞转录组学领域进展迅速。随后，以前在批量测量中被掩盖的单个细胞的异质性可以被揭示出来。在某些细胞类型中，不使用酶就可以很容易地分离出细胞核，而且与细胞相比，它们对物理压力的抵抗力更强。然而，尽管大多数基因在细胞和细胞核中显示出相似的相对丰度，但与整个细胞相比，一小部分基因群被耗尽了。因此，在选择snRNA或scRNA-seq来评估与膳食食品功能活动相关的目标细胞/器官时，应谨慎行事。为了让大家对scRNA-seq的概念有一个大致的了解，本文对实验工作流程进行了简要的概述，以讨论这项技术在食品科学中的潜在应用。本文提供了scRNA-seq的实验设计和工作流程，主要有四个步骤：单细胞分离、文库构建、测序和生物信息数据分析。

  细胞是一个有机体、多细胞或生物体的功能单位。细胞异质性是最近才认识到的，但却是疾病的重要特征，是不同器官/组织的各种生物特征的基础。单细胞测序技术的出现促进了在单细胞水平上对细胞异质性的复杂分子机制的深入研究，从而了解饮食怎么样影响宿主生物学并开发有效的饮食干预。本文提供了scRNA-seq的一般工作流程，scRNA-seq学科的最新应用，这项新技术如何阐明有关食品安全和食品营养的论点，和相关的人类福祉。通过建立一个整合饮食干预和宿主代谢的细胞分子分析框架，上述scRNA-seq能够给大家提供一个机会来完善人们对食品安全和营养的基本概念，对健康影响和营养之间的直接因果关系产生深远影响。因此，新的单细胞RNA方法与其他 全能 级联（转录组学、蛋白质组学、代谢组学或基因组学）相结合，可能会改变人们对饮食食品的看法。

  郑浩，中国农业大学领军教授(B类)，国家海外高层次引进青年人才。本科毕业于清华大学化工系，硕士获得清华大学、日本东京工业大学双学位，博士毕业于德国马普陆地微生物所，于美国得克萨斯大学Nancy Moran院士实验室从事博士后研究。目前主要致力于蜜蜂、熊蜂肠道菌群功能研究与微生物组学新技术开发。近五年以第一/通讯作者身份在 PNAS，Nature Communications, Microbiome等杂志发表多篇文章。担任中国昆虫学会昆虫微生物组专委会、中国生态学会微生物生态专委会、中国生物物理学会肠道菌群分会、食品科技学会青年委员会委员 。Integrative Zoology、Frontiers in Microbiology、Journal of Future Foods期刊编委。目前主持科技部重点研发计划青年项目、国家自然基金面上项目等。曾获中国农学会、中国昆虫学会、中国生态学会青年科技奖，首届中国生物物理学会肠道菌群分会优秀青年科学家奖，中国技术市场协会金桥奖等奖励。

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